追求PFS对于滤泡淋巴瘤重要吗？

滤泡淋巴瘤是较为常见的惰性淋巴瘤，在中国占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%，目前通过以抗CD20单抗联合化疗的标准治疗，滤泡淋巴瘤患者中位生存时间可达到18年以上。那么对于这种生存期较长的惰性淋巴瘤而言，无进展生存（PFS）重要吗？当我们谈论PFS时，仅仅是当成一个临床结局的指标？还是能从患者的角度出发，更深入的理解这个指标的意义？今天小编将和大家共同探讨这个话题。

FL概述及治疗现状

滤泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma，FL）在西方国家是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的22％～25％[1]。在我国FL的发病率低于欧美等西方国家（占NHL的8%），但FL在中老年人群中高发，且我国人口基数庞大，老龄化程度不断加深，因此FL的发病率和发病人数都有逐年增加的趋势。

关于FL的治疗史，DarylTan等[2]学者2013年曾在Blood杂志发表文章，将1960年到2003年根据治疗选择划分为蒽环前（Era1），蒽环类(Era2)，嘌呤类似物(Era3)以及利妥昔单抗（Era4）四个时代，纳入1334例滤泡淋巴瘤患者，如图一所见，利妥昔单抗时代FL患者中位生存时间有明显延长。但同时，对利妥昔单抗治疗时代FL患者的死因进行分析[3]，淋巴瘤本身的疾病进展仍然是患者死亡的首要原因，其次为治疗相关死亡，第二肿瘤以及其他原因（图二）。因此，在滤泡淋巴瘤患者生存期较长的现状下，仍有很多新药致力于控制病情，延长无进展生存（PFS）。

图一：滤泡淋巴瘤治疗史

图二：利妥昔单抗治疗时代FL患者的死因分析

PFS概念及意义

无进展生存（progression-freesurvival，PFS）是指肿瘤疾病患者从随机化（临床研究）或治疗开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。在药物研发的临床试验中，无进展生存（PFS）可以作为主要终点指标或次要终点指标进行考察，用以判断药物在治疗肿瘤方面的疗效，尤其对于患者存活时间较长的瘤种。选择用PFS作为主要终点指标来研究抗这类肿瘤药物的疗效会大大减少试验的持续时间、降低试验难度和不可控因素的干扰作用，从而使试验结果更加可靠；对于真实世界的患者，PFS也同样反映患者疗效的持续时间以及疾病无进展的良好生活状态，同样是治疗有效的强烈证据。

FL疾病特征决定PFS重要性

虽然滤泡淋巴瘤具有惰性特征，但是大部分患者难以治愈。患者接受一线治疗后有较高的缓解率，但疾病缓解过后会再次复发。1995年发表的研究中就已证实[4]，FL患者大多经历数次复发和多线治疗，且伴随复发次数增加，缓解率逐渐降低，缓解期逐渐缩短，同时多线治疗所带来的毒性也逐渐增加（表一）。因此，滤泡淋巴瘤的治疗目的是尽可能地延长患者的PFS，降低复发，提高患者的生活质量。

表一：FL患者复发次数对缓解率及生存的影响

FL早期进展

影响生存决定PFS重要性

滤泡淋巴瘤的进展和复发多发生在疾病早期，对于疾病早期进展评估的指标包括EFS12/24、CR30、PFS24、POD24等。其中POD24是临床试验中早期复发的最常用指标。POD24（progressionofdiseasewithin24months），即患者在诊断或治疗后24个月内出现疾病进展。已有数据提示20%-25%的滤泡淋巴瘤患者会出现POD24事件。且一旦发生POD24患者的五年生存率只有50%[5]（图三），而未发生POD24的患者五年生存率可达90%。那么降低POD24事件发生，减少早期复发对于FL的PFS和OS都具有重要意义。VindiJ[6]等学者在Blood杂志发表文章，与POD24发生的相关因素有男性患者，体能状态较差（PS≥2），FLIPI评分较高（3-5）以及β2微球蛋白升高。而在目前FL众多的预测指标中（图四），m7-FLIPI对POD24的预测准确度最高，POD24-PI则灵敏度最强。

图三：FL患者是否发生POD24的生存差异

图四：FL不同预测指标对POD24的预测准确性比较

淋巴瘤患者心理决定PFS重要性

从2018年《全球及中国淋巴瘤患者生存现状对比报告》发现[7]，对于淋巴瘤患者，在面临疾病本身、治疗相关、财务压力的同时，还面临着较大的心理压力（图五）。其中，害怕复发是治疗后全球及中国受访患者最常见的影响心理的问题，并且对疾病复发的担心和焦虑在治疗后达到高峰，持续2年后逐渐减少；而我国患者对于复发的担心较全球数据更为突出。因此，减少PFS事件的发生对于FL患者而言也很重要。

图五：2018年《全球及中国淋巴瘤患者生存现状对比报告》患者治疗后心理问题

回到我们最初讨论的问题：追求PFS对于滤泡淋巴瘤重要吗？答案是“Yes“。惰性淋巴瘤不是不进展不复发的淋巴瘤。对于这类可以长期生存的惰性淋巴瘤，追求更长的总生存期的确重要，但是积极改善的患者的PFS同样重要。如果说过去的治疗目标是让患者“活得长”，在新药时代我们的治疗目标还要让患者“活得好”。对于FL患者而言，更长的PFS意味着更好的生活状态。进一步，如何去改善PFS呢?基于FL容易早期进展的特点，我们需要识别出早期有进展风险的患者，并给予更优更有效的治疗手段。相信随着新药的不断上市，治疗方案的不断优化，滤泡淋巴瘤患者的疾病进展将会更少，PFS更长，疾病和治疗的压力更小，生活质量更高。

参考文献

[1]HuetS,SujobertP,:atranslationalperspectiveonfollicularlymphoma［J］.NatRevCancer,2018,18（4）:224-239.

[2]DarylT,,mphomaduring4decades:theStanfordUniversityexperience［J］.;122(6):981-987

[3]Cl´ementineS,MatthewJ,ra:APooledAnalysisofFrenchandUSCohorts［J］.;37(2):144-152

[4],,:a20-yearstudyfromasinglecenter.［J］.JClinOncol1995;13;140-147

[5]CarlaC,MichelleB,ide,Doxorubicin,Vincristine,andPrednisoneDefinesPatientsatHighRiskforDeath:AnAnalysisFromtheNationalLymphoCareStudy.［J］;33(23):2516-22

[6]VindiJ,RobertK,homaafterfirst-lineimmunochemotherapy.［J］(;128(8):1112-1120

[7]2018年《全球及中国淋巴瘤患者生存现状对比报告》