《科学》：AD为何脑血流量减少？研究发现Aβ可诱导内皮素的释放，收缩毛细血管，或成AD治疗新靶点丨科学大发现

大脑可以说是一个人最重要的器官了，喜怒哀乐等等全都源自大脑。而大脑的能耗也同样惊人，静息状态下的人脑一天足足要消耗5.7kg的ATP，几乎是大脑本身重量的5倍[1]，甚至在儿童时大脑的能耗能占到总能耗的一半[2]。

这么高的能耗，都要靠着血液来供应。要是脑供血不足，头晕目眩等等。更可怕的是，无药可治的阿尔茨海默病（AD），其最先出现的标志就是脑血流量的下降[3]。AD是如何降低脑血流量的？降低的脑血流量又对AD的病理过程有什么作用？

近日，伦敦大学学院的RossNortley和DavidAttwell等研究发现，AD患者脑中的β淀粉样蛋白，可以产生活性氧，促进内皮素的释放，造成脑毛细血管的收缩，降低脑血流量。这一研究发表在Science上[4]。

（来自）

AD的致病理论，近期可是发展了不少。从最初的Aβ和tau毒蛋白，到细菌、真菌和病毒的感染，而Aβ也被发现可能能像朊病毒一样传播。

不过不管什么理论，脑血流量下降都是AD早期第一个出现的标志。研究显示，AD患者大脑灰质的血流下降幅度能达42%左右[5]，毛细血管也出现了局部的异常收缩[6]。

此外，具有舒张血管功能的血管紧张素转化酶抑制剂类降压药，也被发现具有延缓AD进展的作用。这样，找出Aβ降低脑血流量的机制，更有效的阻止这一过程，或许就能大大延缓乃至阻止AD的进展了。Nortley和Attwell等就此展开了研究。

在对几名出现不明原因认知能力下降的病人脑组织活检样品研究中，研究人员发现有无Aβ沉积的病人的脑中，毛细血管密度没有什么差异，而有Aβ沉积的病人的毛细血管直径比没有Aβ沉积的小了8.1%。

进一步的观察发现，没有Aβ沉积的患者的毛细血管，在控制毛细血管血流的周细胞附近的区段，大约比别的地方要粗25%，而有Aβ沉积的患者的这一部分毛细血管，却比别的地方细了30%，大约能减少50%的血流量，与AD患者灰质中42%的血流量下降十分接近。而且Aβ沉积的越多，周细胞处毛细血管收缩的越严重。

正是周细胞的收缩勒紧了毛细血管，造成血流量的下降！

而且，周细胞收缩导致脑血流量下降后，周细胞还会僵硬坏死，再也没法给被勒紧的毛细血管松绑了，造成毛细血管直径的持续减小和长期缺血[10]。

Aβ使周细胞（白色箭头所指）处的毛细血管变窄

接下来，研究人员在神经外科手术中切除的脑组织上进行了试验。在接触了主要由单体和寡聚体组成的可溶性Aβ后，这些脑组织中的毛细血管开始了缓慢的收缩，在40分钟时大约收缩了25%。不过，单独使用单体Aβ并不会产生血管收缩的作用。

寡聚的Aβ是收缩毛细血管所必需的！

在大鼠中，Aβ也能引起类似的脑毛细血管收缩。而且研究人员发现，无论是阻断内皮素信号，消除活性氧，还是抑制Aβ诱导的活性氧产生，都能阻止Aβ诱导的脑毛细血管收缩。而正常情况下，这些并不会影响毛细血管的直径。

进一步，研究人员发现，在清除了活性氧后，内皮素依然可以引起毛细血管的收缩，而阻断了内皮素通路，活性氧也没有收缩毛细血管的作用了。是活性氧诱导了内皮素的产生，造成毛细血管的收缩！

在具体的药物选择上，研究人员发现，NOX4抑制剂GKT137831抑制了Aβ诱导的活性氧产生，完全阻断了Aβ引起的毛细血管收缩，而NOX2抑制剂只有45%的效果。此外，C型利钠肽（CNP）也可以通过阻断钙离子而阻止血管的收缩。

使用CNP或者BQ-123+GKT都可以减少毛细血管的收缩，BQ-123是内皮素受体抑制剂

论文通讯作者Attwell表示：“AD中突触和神经元的损伤通常归因于淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中积累的作用。我们的研究提出了一个问题，那就是Aβ通过收缩大脑中毛细血管而产生的能量供应减少会导致多大程度的损害。”

“在临床试验中，从大脑中清除淀粉样蛋白的药物并没有成功地减缓相对较晚阶段的智力衰退。我们现在有了一种新的方法，可以在早期阶段进行干预治疗。”

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参考文献：

1.ZhuXH,QiaoH,DuF,[J].Neuroimage,2012,60(4):2107-2117.

2.KuzawaCW,[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2019:201816908.

3.Iturria-MedinaY,SoteroRC,ToussaintPJ,'sDiseaseNeuroimagingInitiativeEarlyroleofvasculardysregulationonlate-onsetAlzheimer'sdiseasebasedonmultifactorialdata-drivenanalysis[J].NatCommun,2016,7:11934.

4.NortleyR,KorteN,IzquierdoP,βoligomersconstricthumancapillariesinAlzheimer’sdiseaseviasignalingtopericytes[J].Science,2019:eaav9518.

5.AsllaniI,HabeckC,ScarmeasN,ngperfusionMRIinAlzheimer'sdisease[J].JournalofCerebralBloodFlowMetabolism,2008,28(4):725-736.

6.KimuraT,HashimuraT,'sdiseasebythescanningelectronmicroscopy[J].PsychiatryandClinicalNeurosciences,1991,45(3):671-676.

7.SuoZ,HumphreyJ,KundtzA,β-amyloidconstrictsthecerebralvasculatureinvivo[J].Neuroscienceletters,1998,257(2):77-80.

8.SunX,HeG,QingH,'sdiseasepathogenesisbyup-regulatingBACE1geneexpression[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2006,103(49):18727-18732.

9.FazalK,PereraG,KhondokerM,ndsurvivalinAlzheimer'sdisease[J].BJPsychopen,2017,3(4):158-164.

10.HallCN,ReynellC,GessleinB,[J].Nature,2014,508(7494):55.

本文作者|孔劭凡